Kabar Baik untuk Obat Depresi Baru yang Menjanjikan

Pada tanggal 15 Oktober, Sage Therapeutics mengumumkan hasil sementara yang positif dari studi SHORELINE tentang zuranolon, salah satu kelas baru obat antidepresan yang disebut neurosteroid. Zuranolone adalah sepupu dekat brexanolone Sage (dipasarkan sebagai Zulresso), yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan depresi pasca melahirkan setahun sebelumnya. Neurosteroid bergabung dengan kelompok perawatan terobosan untuk depresi yang menawarkan kelegaan penderita dari gejala mereka dalam beberapa jam atau hanya beberapa hari — sangat kontras dengan antidepresan yang tersedia untuk diresepkan oleh psikiater hingga saat ini. Seperti obat anestesi ketamin, neurosteroid menjanjikan pengobatan terobosan untuk depresi berat, dengan mekanisme kerja yang sama sekali berbeda dengan antidepresan sebelumnya.

Semua antidepresan saat ini bekerja dengan meningkatkan atau memodulasi efek bahan kimia otak yang disebut neuroamines, molekul pensinyalan yang mengandung nitrogen (neurotransmitter) seperti serotonin, noradrenalin, dan dopamin. Obat pertama ini ditemukan secara tidak sengaja pada 1950-an ketika imipramine, molekul yang awalnya disintesis sebagai antihistamin, ditemukan untuk membantu gejala depresi. Setelah dipastikan bahwa imipramine meningkatkan kadar neuroamin di otak, obat lain yang memiliki efek yang sama dikembangkan, akhirnya menghasilkan beberapa lusin agen di pasaran saat ini. Tetapi apakah itu imipramine, fluoxetine (disetujui FDA pada 1989 dan dipasarkan sebagai Prozac) atau vortioxetine (disetujui pada 2013 dan dipasarkan sebagai Trintellix), semuanya memiliki mekanisme aksi dasar yang sama: modulasi sinyal neuroamine. Sayangnya, yang dibangun ke dalam mekanisme ini adalah penundaan selama berminggu-minggu yang membuat frustrasi onset kemanjuran, efek samping antidepresan seperti penambahan berat badan dan disfungsi seksual, serta kurangnya kemanjuran hingga 20% penderita depresi yang meminumnya.

Namun, pada awal 1990-an, perkembangan neurobiologi depresi mulai meragukan hipotesis "neuroamine" tentang depresi. Model depresi terbaru sekarang menunjukkan bahwa neurotransmiter amina tidak lebih dari sedikit pemain dalam kisah depresi. Penelitian pada hewan dan neuroimaging telah mengungkapkan bahwa tindakan nyata terjadi di sirkuit otak yang menggunakan neurotransmiter non-amina glutamat dan asam butirat gamma-amino (GABA) untuk berkomunikasi. Mengutip artikel review 2019 yang muncul di jurnal neuroscience Neuron , “studi terkini tentang dasar neurofisiologis dari [depresi] telah difokuskan baik pada prinsip neuron glutamat rangsang, serta interneuron GABA penghambat. [Studi ini] menunjukkan defisit struktural, fungsional dan neurokimia pada kedua tipe neuron utama yang dapat menyebabkan degradasi integritas sinyal di daerah kortikal dan hipokampus. " Dalam lingkaran gangguan mood, "ketidakseimbangan kimiawi" jelas keluar, "konektivitas yang berubah" ada saat membahas penyebab gangguan mood.

Antidepresan kerja cepat yang baru menargetkan sirkuit glutamat dan GABA ini secara langsung. Ini berbeda dengan antidepresan lama, yang tampaknya bekerja dengan memicu sel induk otak untuk berkembang menjadi neuron baru di hipokampus, sebuah proses yang membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk terungkap. Ini menjelaskan penundaan lama sebelum timbulnya perbaikan gejala. Neurosteroid, di sisi lain, meningkatkan sirkuit GABA yang lamban di otak yang tertekan secara langsung, membawa kelegaan dalam hitungan jam. Dan bahkan ada lebih banyak kabar baik: para sukarelawan dalam penelitian SHORELINE mengkonsumsi zuranolone hanya untuk dua minggu dan meskipun beberapa membutuhkan obat 14 hari lagi beberapa minggu kemudian, hampir setengahnya tetap sehat selama sisa masa studi satu tahun. .

Skenario kasus terbaik: Zuranolone menawarkan kemungkinan pasien depresi berat meminum pil pertama sebelum tidur dan bangun keesokan paginya sudah merasa jauh lebih baik, kemudian terus membaik saat mengonsumsi obat selama dua minggu lagi dan tetap sehat hingga satu tahun . Apa yang tidak disukai?

Meskipun SHORELINE adalah studi observasi terbuka (yaitu, tidak terkontrol plasebo), hasil sementara ini tampaknya memvalidasi ketekunan dan komitmen Sage terhadap zuranolon. Masa depan obat tampak suram pada November 2019, ketika Sage melaporkan hasil yang mengecewakan dari studi GUNUNG terkontrol plasebo zuranolon. Studi tersebut tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada skor depresi HAMD-17 antara relawan yang depresi yang menggunakan obat dan mereka yang menggunakan plasebo. Namun, analisis data sekunder mengungkapkan bahwa hampir 10% dari subjek yang seharusnya menggunakan zuranolon selama penelitian memiliki tingkat obat yang tidak terdeteksi dalam aliran darah mereka, sangat menunjukkan bahwa mereka sama sekali tidak meminumnya. Dengan membuang data dari subjek-subjek tersebut, perbedaan skor depresi mencapai signifikansi statistik tetapi penelitian tersebut masih menerima "gagal" resmi. Itu karena jenis penyesuaian data ini sangat ketat verboten ketika hasil uji klinis dilaporkan. Analisis hasil primer harus mencakup setiap subjek yang diacak, yang disebut kelompok "niat untuk mengobati".

Setelah mengumumkan kegagalan studi GUNUNG, Sage melihat harga sahamnya turun 50%. Tetapi hasil baru ini menunjukkan bahwa Wall Street mungkin telah membuang bayi dengan air mandi musim gugur yang lalu. Hasil dari studi Tahap II yang lebih kecil sebelumnya, dilaporkan dalam majalah bergengsi Jurnal Kedokteran New England , sangat positif. Temuan itu bersama dengan data baru ini menunjukkan bahwa zuranolon mungkin menemukan jalannya ke pasar, sesuatu yang pasti akan menghibur investor, tetapi yang lebih penting, mungkin mewakili lompatan besar dalam pengobatan depresi dan harapan baru bagi jutaan penderita.

Duman, R., Sanacora, G. dan Krystal, J., "Konektivitas yang Berubah dalam Depresi: GABA dan Kekurangan Neurotransmitter Glutamat dan Pembalikan oleh Perawatan Novel" Neuron 102, no. 1 (2019) 75-90.